2021年12月20日、＃Twitterトレンド大賞 実行委員会は「#Twitterトレンド大賞 2021」を発表しました。
第1位は「金メダル」で、東京2020オリンピック開催期間中の7月25日にトレンド入り。続く第2位は「緊急事態宣言」で昨年の3位に続きトレンド入り、1月4日は2回目の緊急事態宣言を検討すると菅前総理大臣が記者会見を行ったタイミング。第3位は「無限列車」で劇場版「鬼滅の刃」無限列車編が地上波初放送された9月25日にトレンド入りしていました。
また、5位の「ガッキー」は星野源さんと新垣結衣さんが結婚を発表した5月19日のトレンドで、10位の「震度6強」は2月13日に発生し宮城県と福島県で震度6強を観測した福島県沖地震（2021年）。13位の「エヴァンゲリオン」はシリーズ完結編となる『シン・エヴァンゲリオン劇場版:||』の公開日である3月8日にトレンドイン、18位の「土砂崩れ」は熱海で発生した土石流が発生した7月3日にTwitterのトレンド入りしました。
その他、各部門で最も話題となったトレンドワードとして、ゲーム部門では「モンハン」、スポーツ部門では「大谷翔平」、アニメ部門では「東京リベンジャーズ」、ニュース部門では「ワクチン接種後」がそれぞれ部門賞を受賞。最もリツイートを集めた「最多リツイート部門賞」は「鬼滅の刃公式」、最もいいねを集めた「最多いいね部門賞」は夏目三久さんとの結婚を発表した「有吉弘行」さんのツイートが選ばれました。2021年に新規でTwitterアカウントを開設した人や団体の中から最も話題となったアカウントが選ばれる「急上昇アカウント部門賞」は「King & Prince」、、「#Twitterトレンド大賞 審議委員会特別賞」に、大人気マンガ「チェンソーマン」を手掛ける藤本タツキさんによる新作読切作品「ルックバック」が選ばれました。
